42天解锁病毒入侵“密钥”新冠病毒陌生又狡猾

42天,解锁病毒入侵“密钥”

除夕晚上7时许,兰君离开了实验室,回到宿舍,看了会儿春节晚会。从1月11日算起的42天里,这是他给自己放的唯一一会儿假。

42天,他们解锁成功。

“如果能够解锁,就可以为抗体筛选和药物研究提供支撑。”兰君说。

分析实验结果、策划下一个实验、开会讨论、跟科研单位沟通反馈信息、与国外的合作伙伴对接……每一天,课题组中的每一个人都在争分夺秒。

“最开始纯化出的RBD蛋白性质不均一,当中有单体和二体两种状态,且两种状态都与受体蛋白结合。”王新泉回忆,“后来,我们把这种复合的RBD蛋白与ACE2混合后,通过反复的纯化步骤,最终才得到了相对均一的单体RBD蛋白和受体ACE2的复合物。”

而在王新泉和张林琦全力冲刺的同时,西湖大学周强团队也成功解析出全长ACE2与新型冠状病毒RBD复合物结构,中国科学院微生物所齐建勋团队也解析出新型冠状病毒RBD与ACE2蛋白复合物的晶体结构。值得一提的是,三个团队对外公布成果时,都附上了其他两个团队的工作进展介绍,他们也将复合物的晶体结构公开,供更多同行下载参考。“这些工作相互印证、相互支持,为进一步理解病毒的感染机制奠定了基础。”王新泉说。

两个课题组决定利用X射线衍射技术,解析新冠病毒表面刺突糖蛋白受体结合区RBD与人受体ACE2蛋白复合物的晶体结构,进而探索病毒入侵之奥秘。

春节期间,部分企业停工停产,物流也不给力,很多平日常见的材料无法供应。“实验所用的细胞培养基、蒸馏水和酒精等,都是从学校其他实验室‘化缘’而来。” 兰君笑着说。

并肩奔跑的,还有北京化工大学生命科学与技术学院生物安全技术研究中心主任童贻刚。这也是一位多次直面病毒的老将。

鄂州派出所分配捐赠物资?

2月18日凌晨,收到结构解析数据,课题组快速开展结构分析,成功解析了新型冠状病毒表面刺突糖蛋白RBD与人受体ACE2蛋白复合物的晶体结构,准确定位出新冠病毒RBD和受体ACE2的相互作用位点,阐明新冠病毒刺突糖蛋白介导细胞侵染的结构基础及分子机制,为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础。

1月下旬,还没放寒假,兰君就接到了导师发来的任务——对新型冠状病毒的结构、入侵机制等进行解析。

2月21日,此项成果的论文在论文预印本网站BioRxiv在线发表。

西湖大学的周强团队成功解析新型冠状病毒细胞受体ACE2全长结构,美国得克萨斯大学奥斯汀分校Jason S McLellan团队解析出新型冠状病毒刺突蛋白的近原子分辨率结构。“刺突蛋白与ACE2是两个相对独立的研究,我们的研究则正好填补了这两个蛋白之间如何相互作用的空白,真正把病毒与受体对接点的结构解析了出来。”王新泉说。

“鄂州发布”今日(2月20日)就此事进行说明并公布暂扣货物明细,长港镇新冠肺炎疫情防控指挥部表示,长港镇党委针对此起执法方式比较简单、程序不够严谨的问题进行调查核实后,委派镇人大主席代表镇疫情防控指挥部向商铺业主徐某赔礼道歉,责成联合执法专班退还扣押商品,并对相关执法人员进行了批评教育。

疫情在武汉暴发之初,王新泉和张林琦就已开始关注新型冠状病毒,也正是从那时开始,两个课题组决定联手攻关,阻击新型冠状病毒。

兰君导师王新泉的忙碌,从1月上旬就开始了。

取得研究成果,张林琦、王新泉很开心,让这对好友更开心的是,还有很多人在和他们并肩奔跑。

“晶体需用小液氮罐保存,以往一般由学生送去上海,可寒假期间人手紧张,一去一回,还得隔离观察14天,人手更有限了。”王新泉说。几经周折,通过合作伙伴,他们联系到一位司机,连夜开车,赶在第二天下午将晶体送达上海同步辐射光源。那天是2月17日,刚好赶上装置检修前的最后一天机时。

对此,“鄂州发布”19日发布通报称,鄂州市新型冠状病毒感染肺炎疫情防控指挥部将组织全面、深入的调查,如发现违规违纪行为,无论涉及任何单位、任何个人,绝不姑息,坚决严肃处理。

视频发布后,引发不少网友关注,有人质疑执法人员的做法,“如果这个商店真的违规开业,那么该关门关门……人家店主自己关门你们不让关,还专门拿值钱的,专门去抱香烟”。有网友甚至称视频里的执法人员是“以没收之名,行强抢之实”。

1月11日,复旦大学公布首个新型冠状病毒基因序列。此后,两个课题组进入马拉松式的接力模式。

张林琦长期从事艾滋病等人类重大病毒性传染病的致病机理研究,并重点研究疾病进展过程中病毒与免疫系统相互作用关系,研发过抗病毒药物、抗体和疫苗。

每经小编(微信号:nbdnews)注意到,毗邻武汉的鄂州是湖北省最小的地级市,全市面积不到1600平方公里、常住人口约108万人。

一周时间,合成所需基因片段;再一周,完成病毒包装、病毒扩增、表达纯化蛋白……

2月18日,一网民在鄂州基层党建工作群上传一小商铺内多名身穿城管制服的男子制止商铺营业,并搬走店内多宗商品视频,引发网民高度关注。长港镇党委针对此起执法方式比较简单、程序不够严谨的问题进行调查核实后,委派镇人大主席代表镇疫情防控指挥部向商铺业主徐某赔礼道歉,责成联合执法专班退还扣押商品,并对相关执法人员进行了批评教育。

连轴转的张林琦,几乎忘了白天黑夜,每天脑海中盘旋的“除了新冠,还是新冠”;王新泉的睡眠时间也极度压缩,有时深夜一两点还在给学生回邮件,几乎每天,他都要通过电话、微信,与兰君他们沟通实验进展……

为了内防扩散、外防输入,省市区三级疫情防控指令要求“所有非必需的公共场所一律关闭,一切群众聚集性活动一律停止。” 2月15日上午,长港镇新冠肺炎疫情防控指挥部召开会议研究决定,对长港镇辖区内市场主体除了2家超市和5家药店外的其他经营户一律采取关停措施,并在集镇张贴通知进行告知。同时,成立由镇市场监管、公安、城管等部门组成的联合整治专班,入店向开业的商户说明情况并要求予以支持配合防疫。

这已不是这对好友的第一次合作。

今天一早“鄂州发布”公布事情进展表示, 2月19日晚,鄂州市纪委监委迅速成立专班,立即对我市捐赠慰问物资分配、使用情况进行全面介入、深入调查,如发现违规违纪违法问题,无论涉及任何单位、任何个人,绝不姑息,坚决依法依纪依规严肃处理。    

2020年1月22日,科技部紧急启动“新型冠状病毒感染的肺炎疫情科技应对”第一批8个应急攻关项目,在中国疾控中心病毒病预防控制所牵头的病毒溯源攻关项目中,童贻刚团队参与其中。

兰君给家里打电话,说不准备回去过年了。他爸妈有些不理解,儿子都一年没回家了,过年还不回?“当时大家对疫情还没有像现在这样重视。”兰君说。

另外,据环球时报报道,长港镇市场监管所一名工作人员向记者详细介绍了当时的情况。“事实上,之前的半个月一直都不让他们营业。这些人就跟我们打游击,我们去了他就关(店),我们走了他就开。”他说。

官方回应:执法方式简单、程序不够严谨

2015年,童贻刚曾赴西非塞拉利昂参与埃博拉疫情防控。“当地温度很高,30℃左右,我们工作时也穿着猴服,戴着N95口罩,捂得严严实实,一天下来,脸上满是口罩印记,衣服也湿透了!” 童贻刚说。不知是气候不适还是环境闷热,他在当地得了荨麻疹,回国半年多后才治愈。

根据“鄂州发布”的说明,该视频情况发生地点为鄂州市鄂城区长港集镇,该镇距离武汉只有40分钟车程,春节前大批在武汉务工、求学的人员返乡,而且长港集镇大小商铺共有513家,是本镇及周边三个相邻行政区的部分乡镇群众购物的集散地,流动人口较多,截至2月13日,该镇已有5人确诊感染新冠病毒肺炎,疫情防控形势十分严峻。

据湖北省卫健委网站消息,截至2020年2月19日24时,湖北省累计报告新冠肺炎病例62031例,其中鄂州市1338例、仅次于武汉、孝感、黄冈、荆州。

可新型冠状病毒,是那么陌生,又是那么狡猾,每一天的疫情数据,都让张林琦和王新泉感到焦灼。两个课题组的研究不断提速、提速,以期尽快看到病毒的模样,找到解锁病毒的“密钥”。

第一批晶体出炉,可质量不理想。又花了四天左右的时间优化晶体。此时,已是2月15日。

接下来的日子,兰君基本上每天早上7时许到实验室,晚上快11时才离开。要做的工作实在是太多了,从基因序列到构建克隆,培养细胞,再到表达、纯化蛋白,验证结果,忙得经常忘记时间。“每天都像在以百米冲刺的速度跑马拉松。”联合课题组中另外一位博士生单思思说。

回应:深入调查,绝不姑息

王新泉的主要研究方向为结构生物学,他以X-射线晶体学为主要研究手段,结合其他生物化学及生物物理技术,研究细胞因子介导的宿主免疫反应和病毒侵染及免疫逃逸的结构机理。

值得注意的是,近日,有网友曝光“湖北鄂州市鄂城区公安分局凤凰派出所分配捐赠慰问物资”,引发热议。

疫情蔓延至全国,爸妈也越来越理解兰君的工作,还时常叮嘱他,一定要注意安全,别太辛苦。家人的支持让兰君感到温暖。

据环球网报道,鄂州市鄂城区长港镇市场监管所工作人员19日向记者证实,确有执法人员17日“暂扣”了商户部分商品,但已于事发前日告知该商户,将对疫情期间开门营业的商家采取强制措施。工作人员还称,被扣留的商品稍后会归还。

上述视频中有执法人员将店里多条香烟摆到货柜上,有网友因此质疑其拿走了不少烟的说法,该工作人员对此否认,“我们没有拿啊,没有扣他烟”。

电视里,看到白衣天使勇敢逆行,救治病患,兰君很感动,这份感动,还驱使他提笔改编了歌曲《成都》的歌词……他坚信,有天使在努力,有科研人员在攻关,阴霾驱散的那天,不会太远。

晶体得到了,难题又来了——怎么送到上海同步辐射光源(我国大陆第一台中能第三代同步辐射光源)。这一步很关键。用X射线对晶体进行衍射,得到的晶体三维结构分辨率更高,能把“解锁”过程观察得更加清楚。

2月17日上午,联合整治专班对集镇街商铺关门停业情况进行巡查,发现钱氏鞭炮副食店未服从疫情防控指挥部的指令,仍在继续营业。联合整治专班于是对该商铺部分商品(黄桃橘片爽4盒,水蜜桃风味饮料2盒,燕麦花生露1盒,棷汁1提,纯谷酒2提,食用植物调和油1瓶)进行了扣押,开具了商品扣押清单,并关停了该商铺,扣押商品暂存于长港镇市场监管所。该执法过程有执法记录仪进行了全程录像,而网上视频只呈现暂扣货物部分。

控制病毒的关键之一在于准确认识其感染机制,进而针对重要靶点开展药物筛选和疫苗研究。“与细菌不同,病毒的一大突出特点是,脱离开细胞后生存能力非常有限,只有进入细胞才能复制出‘子孙万代’,进而侵蚀人体内脏。”张林琦说,因此,研究病毒如何进入细胞这一步非常关键。病毒表面蛋白是病毒进入细胞的关键“钥匙”,它可以打开细胞受体蛋白的“锁”,进入细胞并启动其复制过程。机体的保护性抗体反应,正是通过识别和阻断“钥匙”与“锁”的结合,从而阻断病毒进入细胞。“现在疫苗研发的关键靶点就是针对新型冠状病毒的这把‘钥匙’展开的。”张林琦说。

两位科学家几乎同时回国任教,曾并肩阻击过埃博拉病毒、寨卡病毒、中东呼吸道综合征冠状病毒、禽流感病毒等新发突发高致病性病毒。

每日经济新闻综合“鄂州发布”、环球网

童贻刚原本想从武汉华南海鲜批发市场开始病毒溯源,但市场关闭,已无法入内采集样本。

2月16日下午,联合整治专班对集镇街上所有正在营业的商铺下达了疫情防控期间暂停营业的书面通知(其中包括视频中的钱氏鞭炮副食店),明确要求2月17日开始,在疫情防控期间除5家药店和2家超市外的所有商铺一律暂停营业,对不听劝告的将采取强制措施,情节恶劣的将移交公安机关依法处理。

刚过而立之年的兰君,是清华大学博士生,庚子春节,是他过的第一个“没有回家,没有年夜饭”的春节。留守校园,是为了一项至关重要的攻关。

按照以往经验,解析某种蛋白的三维结构,受多重因素影响,时间上短则三四个月,多则一年,周期无法事先预料。

每日经济新闻综合“鄂州发布”、环球网

除夕,兰君走出实验室,准备给自己放个小假。骑车回宿舍的路上,人很少,车也很少,“但我一点也不孤独,我满脑子想着的都是课题研究。我很自豪,能做这些工作。”兰君说。

复合物出炉之后,是晶体生长。需要在不同种类的液体条件中筛选晶体,“能否成功,谁也不知道。”兰君说,他们只能不断地准备复合物,一批一批地筛选。在尝试了上百个条件之后,才终于找到一个条件,能够生长出衍射条件比较好的晶体。

“我们一家一家巡查的时候,就发现有三、四个人从他店里买东西出来……执法人员就进去把他(店里)的东西拿了,后面就是你们看到的视频那样。”这名工作人员提到的视频,正是网传的那段执法人员从商户搬香烟等商品的视频。

兰君的导师是清华大学生命科学学院教授王新泉,他率领着兰君和课题组与清华大学医学院教授张林琦课题组联手攻关。师生们争分夺秒、夜以继日地忙碌,为的是寻找到一把“密钥”,能够解锁新型冠状病毒入侵人体的一瞬。

课题组通过远程操作,利用上海光源BL17U线站收集分辨率为2.45埃的衍射数据,并解析其三维空间结构。

忙,其实没什么,最让兰君揪心的是,“实验几乎每天都充满不确定性”。疫情袭来,交通管控、封闭校园……实验室里起初只有兰君一个人。时间紧、任务重、人手不足,他咬牙坚持着,他知道要想在最短时间完成任务,每一个实验步骤都必须设计得严丝合缝、环环相扣,不能耽误中断。兰君开始遵循一套方法——在进行上一个实验时,已开始提前设计下一个实验,再根据实验结果准备多个备选方案和实验材料,如果一种方法失败了,需要立即尝试其他方法。